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国立大学法人 総合研究大学院大学(総研大) 基礎生物学研究所

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革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト 生きた霊長類の脳内で神経細胞の「スパイン」を観察 -学習や記憶を司る脳内神経ネットワークの解明へ-(2015/9/15)
要旨
理化学研究所脳科学総合研究センター高次脳機能分子解析チームの山森哲雄チームリーダー、定金理研究員、生理学研究所の伊佐正教授らの共同研究グループ※は、新世界ザル[1]であるマーモセットの大脳皮質において、2光子顕微鏡を用いてスパインと呼ばれる神経細胞の微細形態を生体内で可視化する手法を開発しました。
大脳皮質の神経細胞は、他の神経細胞群との情報伝達を行うために複雑な形態を持っています。その構成要素の一つである樹状突起には「スパイン」と呼ばれる微細な突起構造があります。神経細胞間のスパイン結合の度合いの変化は、個体の学習や記憶の基盤であると考えられています。したがって、生体内のスパインを直接観察する手法は、学習や記憶に伴って生じる神経細胞ネットワークの変化や、その基盤となる分子メカニズムを調べるためにあたって極めて重要です。しかし、スパインを生体内で可視化する手法は主にマウスでの研究に限られており、ヒトに近い霊長類での研究には適用されてきませんでした。本研究では、新世界ザルであるマーモセットにおいて、スパインを生体内で可視化する手法を開発することに取り組みました。
共同研究グループは、遺伝子発現を増幅させるTet-Offシステム[2]を用いることで強い発現を促し、Thy1Sプロモーター[3]が乗ったウイルスベクター[4]の濃度を適正なレベルまで調節したことで、マーモセットの脳内の神経細胞に緑色蛍光タンパク質(GFP)を「強く」「まばらに」発現させ、生体内のスパインを経時的に観察することに成功しました。これは霊長類の脳においては世界で初めての報告です。今後、霊長類の大脳皮質が関与する、学習過程における神経細胞ネットワークの変化や分子メカニズムを解明が期待できます。
本研究は、文部科学省『革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト』(平成27年度から日本医療研究開発機構へ移管)の一環として行われました。成果は、米国の科学雑誌『eNeuro』に掲載されるのに先立ち、オンライン版(8月27日付け:日本時間8月28日)に公開されました。
http://www.riken.jp/pr/press/2015/20150915_2/

神経管形成に必要な細胞内のアクチン集積を引き起こす仕組みを発見(2010/3/23)
神経管形成は、脳や脊髄などの中枢神経系を作り出す重要な過程です。基礎生物学研究所の森田仁大学院生および上野直人教授は、シンシナティ小児病院医学センターのワイリー教授らとの共同研究で、細胞同士の接着を司るふたつの細胞接着分子の巧妙な働きによって、中枢神経系をつくる神経管が閉じるしくみの一端を明らかにしました。上野教授は「いままで、神経管閉鎖のメカニズムはアクチンなど細胞の中の細胞骨格の制御機構に注目が集まっていたが、今回の研究で細胞外での新たな調節機構が浮き彫りになった」と語っています。この成果は3月24日に発行予定の英科学専門誌Development(電子版)にて発表されます。

[研究の背景]
われわれヒトを含めた脊椎動物は、頭から体の背中側にかけて脳と脊髄から成る中枢神経系を持っている。中枢神経系は体を動かしたり体内の他の臓器の働きをコントロールする重要な器官で、受精卵から体が形作られる時に最も早く作られる器官の一つでもある。中枢神経系の形成は、体の背中側にできる「神経板」と呼ばれる板状の組織が体の内側にくぼんで溝(神経溝)を作り、「神経管」と呼ばれる管状の構造に変形するところから始まる(図1)。この神経管の形成運動はヒトからトリ、カエルに至る脊椎動物でほぼ同じように起こる。このように神経管形成は、多くの脊椎動物に共通する、中枢神経系を作るための重要なステップだ。

神経管形成時の神経板では、細胞の表層近くが大きく収縮してくさび形に変形する。この変形が個々の神経板細胞で起こることによって、神経板全体が体の内側にくぼんで神経溝を作る運動に変わるのだ(図2上段)。この細胞の形の変形では、アクチンという繊維構造をとるタンパク質が表層側に集積して、それがまるで巾着の紐を絞るように収縮することで神経板細胞がくさび形になると考えられている(図2下段)。これまで、神経板でのアクチンの収縮を引き起こす遺伝子はいくつか見つかっているが、アクチンが表層側に集積する仕組みはほとんど知られていなかった。
http://www.nibb.ac.jp/press/100323/100323.html
http://www.nibb.ac.jp/pressroom/news_detail.php?no=340

多く、長く、精子を作り続ける秘訣  ~ほ乳類精子形成における新しい分化モデル~(2010/3/19)
ヒト男性の精巣では、一日に1億にもおよぶ精子を約50年にわたって作り続けます。この、沢山の精子を長い期間作り続けるという、生命にとって極めて重要な営みは、どんな細胞が支えているのでしょうか?従来、精巣の中の、ごく少数の自己複製能力を持つ限られた特別の細胞(幹細胞)だけが、この役目を果たしていると信じられて来ました。今回、基礎生物学研究所の吉田松生教授、京都大学の中川俊徳研究員、鍋島陽一教授らの研究グループは、マウスを用いた研究によりこの問題に挑戦しました。その結果、精子へと変わり始めた細胞が、しばらくの間は自己複製できる潜在能力を保っていて、幹細胞に何かあった時にはいつでも幹細胞に取って代われることが分かりました。実際、精巣が障害を受けた時には、これらの細胞の潜在能力が発揮され、速やかに障害を修復して精子の数を保とうとする事が明らかになりました。このように、従来信じられて来たよりもはるかに多くの細胞のグループが、継続する精子形成を支えているのです。これは、40年近く信じられて来たモデルを修正するものでした。以上の結果は、2010年3月19日発行の米国科学雑誌サイエンス(電子版)に掲載されます。
         
ライブイメージングが捉えた、精子のおおもと細胞の「逆戻り」
連結した精子のおおもと細胞がちぎれて短くなった一例。緑色蛍光タンパク質(GFP)を用いて細胞に光る標識をつけて顕微鏡観察した。16個の連結細胞から2つの細胞がちぎれて分かれた(矢印)。この後、別の2個の細胞(星印)もちぎれた。

[研究の背景]
精巣では長期間にわたって、多数の精子が作られています。それでも精子が尽きることが無い訳は、”精子のもとになる細胞(幹細胞)”が自己複製を行って保たれているからです。従来、マウスの精子形成は、「As型精原細胞」と呼ばれる少数の細胞だけが自己複製をおこなうことで支えられていると考えられてきました。この細胞は、体を構成する多くの細胞と同じように単独の細胞ですが、精巣の中では0.1%に満たない、ごく少数派です。この細胞が精子へと変わっていく時には、細胞分裂の際に細胞質が完全に分裂せずに、2つの娘細胞が連結したままとなります。その後、分裂する度に連結細胞の数は、2, 4, 8, 16… と倍々に増えて行きます。そして、この連結した細胞はすでに”精子のもと”としての自己複製の能力を失っていると考えられてきました。「Asモデル」と呼ばれるこの考え方(図1)は、固定された精巣標本を詳細に観察して、1971年に提唱されました。このモデルを評価するためには、生きた細胞の動きを追跡することが必要ですが、それを可能にする技術は、永く現実のものとなっていませんでした。

[研究の成果]
本研究グループは、緑色蛍光タンパク質(GFP)を用いて細胞のふるまいを生きたまま顕微鏡観察するライブイメージング実験を開発し、精子形成幹細胞の挙動を研究してきました。その結果、連結した細胞がちぎれて、As型精原細胞や短い連結細胞と変わる場合があることを発見しました(図2)。このことは、連結した細胞は絶対に自己複製しない、という訳ではなく、幹細胞に戻り得る事を示唆します。さらに、遺伝子発現を詳しく解析し、特定の細胞に目印を付けてその後の運命を追跡することによって、細胞のふるまいを総合的に解析しました。その結果、継続する精子形成は、少数のAs型精原細胞だけが支えているのではないと言うことが分かりました。むしろ、図3のように、精子へと変わり始めて連結した細胞も、しばらくの間は自己複製する潜在能力を失っておらず、幹細胞に戻ることできると分かりました。一方で、As型精原細胞の中にも、精子への分化を始めた一群がいました(自己複製の潜在能力は失っていません)。

精子形成は、精巣が障害を受けた時、速やかに再生して再び多くの精子を作るようになります。実際、精巣が障害を受けた時には、これら分化に向かい始めた細胞たちの潜在能力が発揮され、速やかに障害を修復して精子の数を保とうとする事が明らかになりました。これらの結果は、従来「Asモデル」の中で考えられて来たよりもはるかに多くの細胞グループが、精子形成を支えていることを意味します。これが、組織を速やかに再生し、長期にわたって安定した精子形成を維持するための仕掛けなのです。

近年、培養や移植といった精子形成幹細胞のマニピュレーションが可能となっています。これらは、発生工学、畜産や育種、医学への応用を視野に入れて、注目を集めています。精巣組織の中で実際に観察される幹細胞の性質は、基礎生物学的に重要な現象を解明するとともに、幹細胞を人が制御しようとする際に重要な情報を与えてくれると考えています。
http://www.nibb.ac.jp/press/100319/100319.html
http://www.nibb.ac.jp/pressroom/news_detail.php?no=339